Zilebesirán. ¿Donde estamos con el antihipertensivo inyectable de larga duración?

En los últimos años se ha producido un incremento exponencial en el desarrollo de fármacos inyectables dirigidos al control de enfermedades metabólicas con impacto cardiovascular, especialmente en el ámbito de la dislipemia o la obesidad. Clases farmacológicas como los iPCSK-9 se han consolidado como pilares del tratamiento en pacientes de muy alto riesgo cardiovascular con necesidad de control más estricto de sus factores de riesgo. Sin embargo, este avance no ha tenido un paralelismo equivalente en el campo de la hipertensión arterial.

En 2019 se desarrolló zilebesirán , un ARN de interferencia (siRNA)  cuya diana terapéutica es el ARNm del angiotensinógeno hepático promoviendo su degradación, con intención de realizar una inhibición sostenida del sistema renina–angiotensina–aldosterona (SRAA). En un ensayo de fase I (2020) en voluntarios sanos, una sola dosis subcutánea logró reducir el angiotensinógeno sérico en más del 90 % durante seis meses.

El ensayo KARDIA-1 (fase II), publicado en mayo de 2024, evaluó a 377 pacientes con hipertensión leve-moderada (302 con zilebesirán y 75 con placebo). El fármaco se administró en monoterapia a dosis de 150, 300 o 600 mg cada seis meses, o 300 mg cada tres meses. El objetivo primario fue el cambio en la presión arterial sistólica media de 24 h (MAPA) desde el inicio hasta el mes 3. Los resultados mostraron una reducción de 16,7 mmHg con zilebesirán 300 mg (cada 3 o 6 meses combinados; p < 0,001), con efecto sostenido hasta el sexto mes. Los eventos adversos fueron leves, principalmente reacciones locales e hiperpotasemia leve (16,9 % frente a 8,0 % en placebo).

Imagen 1: Interferencia de ARN con Zilebesirán para la hipertensión leve a moderada. Fuente: Bakris GL et al. JAMA. 2024;331:740–749.

En mayo de 2025 se publicaron los resultados del KARDIA-2, un ensayo fase II aleatorizado y doble ciego que evaluó el efecto aditivo de una dosis subcutánea de zilebesirán combinada con tratamiento oral antihipertensivo estándar (indapamida 2,5 mg, amlodipino 5 mg u olmesartán 40 mg) en 663 pacientes con control irregular de la presión arterial. El endpoint principal fue el cambio en la presión arterial media de 24 h respecto a la basal. Zilebesirán produjo una reducción promedio adicional de 12,1 mmHg frente a placebo, manteniendo la eficacia hasta seis meses, incluso tras la introducción de medicación de rescate a partir del tercer mes. El perfil de seguridad fue similar al descrito en KARDIA-1.

Imagen 2: Cambio desde el valor basal a los 3 meses en la presión arterial sistólica (PAS) según la cohorte de terapia de base y el grupo de tratamiento. Fuente: Bakris GL et al. JAMA. 2025;331:740–749.

Si bien es cierto, el desarrollo de los nuevos fármacos para el control lipídico, peso corporal, etc., actúan sobre parámetros mucho menos volátiles que la presión arterial, lo cuál puede presentar un reto sobre todo a la hora de afrontar situaciones concretas como hipovolemia o fracaso renal agudo en pacientes con tratamientos de esta índole cuyos efectos son tan a largo plazo.

De cara al futuro, la investigación continúa con el estudio KARDIA-3, que evaluará zilebesirán en pacientes con alto riesgo cardiovascular y tratamiento combinado, e incluso con otros fármacos, como el ensayo BaxHTN, que explora braxdostat, un inhibidor de la aldosterona sintetasa que ha mostrado reducciones significativas de la presión arterial en fases iniciales.

Referencias:

Bakris GL, Saxena M, Gupta A, et al. RNA Interference With Zilebesiran for Mild to Moderate Hypertension: The KARDIA-1 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024;331(9):740–749. doi:10.1001/jama.2024.0728

Desai AS, Karns AD, Badariene J, et al. Add-On Treatment With Zilebesiran for Inadequately Controlled Hypertension: The KARDIA-2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025;334(1):46–55. doi:10.1001/jama.2025.6681