EFECTOS DE SEMAGLUTIDE EN LA ALBUMINURIA Y FUNCIÓN RENAL EN PERSONAS CON SOBREPESO U  OBESIDAD CON O SIN DM TIPO 2.

EFECTOS DE SEMAGLUTIDE EN LA ALBUMINURIA Y FUNCIÓN RENAL EN PERSONAS CON SOBREPESO U  OBESIDAD CON O SIN DM TIPO 2.

ANÁLISIS EXPLORATORIO DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS STEP 1, 2 Y 3

Las guías de práctica clínica recomiendan el uso de los agonistas del receptor de GLP-1 like (ARGLP-1) en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM 2) y en la obesidad debido a su eficacia en el control glucémico y ponderal, asociado a beneficios de cardioprotección. Los ensayos de seguridad cardiovascular con los ARGLP-1, incluyendo semaglutide, han demostrado reducción del riesgo cardiovascular y enlentecimiento en la progresión del declive de la función renal. Estos beneficios se deben a múltiples factores: por un lado, a la mejoría del control glucémico y a la pérdida ponderal, pero también intervienen la reducción de la presión arterial, la disminución de la albuminuria, así como los efectos positivos sobre la función endotelial e inhibición de los mediadores proinflamatorios. Todo ello contribuye a un efecto beneficioso antiaterogénico.

Semaglutide a dosis de 2.4 mg/semanal de administración subcutánea (sc) ha sido aprobado en el tratamiento del sobrepeso asociado a comorbilidades y de la obesidad en adultos. El programa de desarrollo clínico de Semaglutide en Obesidad (The Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity: STEP trial) confirmó la eficacia de semaglutide 2.4 mg sc en la pérdida de peso frente a placebo, consiguiendo una media de pérdida de peso del 6-15% en los participantes con y sin DM 2. Los ensayos STEP 1 y 3 incluyeron adultos con sobrepeso/obesidad y en el STEP 2 presentaban además DM 2. Los participantes recibieron semaglutide 1 mg sc (solo en STEP 2), 2.4 mg o placebo durante 68 semanas, combinado con intervención en el estilo de vida (STEP 1 y 2) o terapia intensiva conductual (STEP 3). Hasta la fecha, se desconocen los efectos de semaglutide 2.4 mg en la albuminuria (ratio albuminuria/creatinuria o UACR mg/g) y en la tasa estimada de filtrado glomerular (eGFR, CKD-EPI, ml/min/1.73 m²) y si éstos se relacionan con los cambios positivos sobre los parámetros metabólicos (HbA1c, peso corporal y tensión arterial).

Los objetivos del presente estudio (análisis exploratorio post-hoc de los ensayos clínicos STEP 1, 2 y 3) son en primer lugar, analizar el efecto sobre UACR de semaglutide a dosis de 1 mg y de 2.4 mg frente a placebo en pacientes con DM 2 en el STEP 2 y, en segundo lugar, evaluar si existen cambios en la eGFR en un análisis conjunto de los ensayos STEP 1, 2 y 3. En los STEP 1 y 3 no se midió albuminuria y por eso no fueron incluidos sus participantes en el objetivo primario de este subanálisis.

Resultados:

Se demostró en la semana 68 del STEP 2  (n= 1.205, 99.6% cohorte total) una reducción de UACR del 14.8% con semaglutide 1 mg/semanal/sc, 20.6% con dosis de 2.4 mg y un incremento del 18.3% con placebo. Las diferencias entre grupos vs placebo fueron de -28% para semaglutide 1 mg (-37.3, -17.3%; p<0.0001) y de -32.9% para semaglutide 2.4 mg (-41.6,-23%, p= 0.003). El 58.6% del efecto de reducción de UACR fue estadísticamente independiente de los cambios en HbA1c o peso corporal. Se confirmó además que el beneficio de semaglutide en la disminución de albuminuria fue consistente, independientemente del índice de masa corporal, tensión arterial, HbA1c, eFGR y albuminuria basales o uso de IECA/ARA-II e ISGLT-2. En el análisis conjunto de los STEP 1-3 se consiguieron datos de 3.379 participantes, no demostrándose diferencias en la eGFR de semaglutide frente a placebo.

Los datos de este análisis exploratorio apoyan los efectos positivos dosis dependiente de semaglutide sobre la función renal, aumentando la posibilidad de regresión de las diferentes categorías de albuminuria. Estos resultados son clínicamente relevantes, dado que los tratamientos que reducen la albuminuria entre un 20-30% confieren probablemente beneficios a largo plazo sobre los objetivos clínicos renales. Además es importante constatar que la reducción de la albuminuria conseguida con semaglutide es independiente de la terapia concomitante con ISGLT-2. Por tanto, semaglutide mejora la UACR en adultos con sobrepeso/obesidad y DM 2 con una disminución del 30% de la albuminuria. En sujetos con función renal normal, semaglutide no disminuye la eGFR.

Son necesarios ensayos clínicos que examinen como objetivo primario el impacto de semaglutide a diferentes dosis en la protección renal de sujetos con riesgo elevado de progresión de enfermedad renal antes de afirmar una nefroprotección de este ARGLP-1 semanal.

Heerspink HJL, Apperloo E, Davies M, Dicker D, Kandler K, Rosenstock J, Sørrig R, Lawson J, Zeuthen N, Cherney D. Effects of Semaglutide on Albuminuria and Kidney Function in People With Overweight or Obesity With or Without Type 2 Diabetes: Exploratory Analysis From the STEP 1, 2, and 3 Trials. Diabetes Care. 2023 Apr 1; 46(4):801-810. doi: 10.2337/dc22-1889.

 

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