Aldosteronismo primario subclínico y eventos cardiovasculares adversos mayores: un estudio de cohorte longitudinal basado en la población

Aldosteronismo primario subclínico y eventos cardiovasculares adversos mayores: un estudio de cohorte longitudinal basado en la población

Introducción

El aldosteronismo primario (AP) representa la causa más frecuente de hipertensión arterial (HTA) secundaria y se asocia con una significativa morbimortalidad cardiovascular. En este contexto, una sólida evidencia indica que el AP (definido como producción de aldosterona autónoma, no suprimible e independiente de renina) abarca un espectro clínico continuo que se inicia en estadios precoces. Estos estadios iniciales suelen ser asintomáticos, no asociados con HTA y se denominan AP subclínico (definido como un patrón bioquímico de AP, pero sin el fenotipo clínico clásico del AP manifiesto). Se ha demostrado que el AP subclínico se asocia con rigidez arterial acelerada, elevación de la presión arterial y remodelado cardíaco.

El trabajo de Goupil R et al, publicado en 2025 en Circulation y que analizamos aquí, va más allá y aborda una cuestión no evaluada previamente: si el AP subclínico se asocia con mayor riesgo de eventos cardiovasculares clínicamente relevantes.

Diseño del estudio

Para ello, los autores realizaron un análisis prospectivo de la asociación entre el perfil bioquímico basal de aldosterona y renina con la aparición de eventos cardiovasculares mayores (MACE; englobando la combinación de IAM, ictus, hospitalización por insuficiencia cardiaca y muerte cardiovascular) en una cohorte poblacional canadiense (CARTaGENE). Se trata de una cohorte diseñada para evaluar enfermedades crónicas en la población adulta (40-69 años) y se analizó una muestra poblacional representativa de 2.017 participantes (incluidos entre 2009-2010 y seguidos hasta 2021). Entre los datos clínicos evaluados basalmente, se midió la presión arterial (3 veces a intervalos de 2 minutos) y las concentraciones séricas matutinas (extracción sin modificar la medicación habitual) de aldosterona (pmol/L) y renina directa (ng/L; límite inferior de detección de 1,0 ng/L; para evitar una sobreestimación del cociente aldosterona renina [CAR], a las mediciones inferiores a este valor se les asignó un valor de 0,9 ng/L). Para evaluar los resultados a largo plazo, los participantes fueron monitorizados a través de la base de datos administrativa. Dado que todos los participantes cuentan con cobertura sanitaria universal y la base de datos registra todos los servicios sanitarios cubiertos, se asegura un registro exhaustivo de todos los eventos.

Resultados

La edad media fue de 56 años, el 45% mujeres y la gran mayoría de participantes era de raza blanca. La PA media fue de 129/76 mmHg, el 27% presentaban HTA basal (definida como PA ≥140/90 mmHg y/o uso de medicamentos antihipertensivos) y solo el 3% presentaban enfermedad cardiovascular previa.

El 2,8% de participantes desarrolló MACE (con claro predominio del IAM) durante un seguimiento medio de 10,8 años. La baja tasa de eventos refleja que los participantes gozaban de buena salud en general y presentaban pocas comorbilidades.

Asociación de niveles de aldosterona y renina con MACE

Mientras que tanto un nivel bajo de renina (aHR, 2,22; IC del 95 %, 1,02-4,76) como un nivel elevado de CAR (aHR, 2,43; IC del 95 %, 1,15-5,12) se asociaron con mayor riesgo de MACE, la concentración de aldosterona no se asoció significativamente con eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE).

Umbrales

Renina. El umbral de concentración de renina por debajo del cual el riesgo de MACE aumentaba significativamente fue de 4,0 ng/L, de manera que una concentración de renina ≤4,0 ng/L se asoció con un riesgo de MACE 2,1 veces mayor (aHR, 2,12; IC del 95 %, 1,21–3,72). El 21 % de los participantes tenían una concentración de renina ≤4,0 ng/L. Hay que reseñar que el umbral definido en la guía 2025 de la sociedad de endocrinología (Primary Aldosteronism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline) para AP es de ≤5,2 ng/L (y se corresponde de forma aproximada con ≤ 1 ng/mL/h de actividad de renina plasmática)

Cociente Aldosterona Renina (CAR). El umbral del CAR por encima del cual el riesgo de MACE aumentaba significativamente se determinó en 70 (pmol/L por ng/L), de forma que un CAR ≥70 se asoció con un riesgo de MACE 2,0 veces mayor (aHR, 2,03; IC del 95 %, 1,09–3,80). El 15% de los participantes presentaron un CAR ≥70 pmol/L. El umbral de CAR definido en la guía europea 2025 para AP es ≥111 pmol/L por ng/L (y se corresponde de forma aproximada con ≥ 20 ng/dL de aldosterona por ng/mL/h de actividad de renina plasmática)

Por su parte, tener una concentración de renina ≤4,0 ng/L y un CAR ≥70 se asoció con un riesgo 2,4 veces mayor de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) (aHR, 2,42; IC del 95 %, 1,25–6,48), respecto a tener una concentración de renina >4,0 ng/L y un CAR <70. Casi 13 % de los participantes presentaron este patrón bioquímico.

Interpretación clínica y perspectivas

El seguimiento prospectivo de una extensa cohorte poblacional canadiense demuestra que el fenotipo de AP subclínico (sujetos generalmente sanos, con perfil bioquímico de renina baja y CAR elevado, sin cuadro florido de AP, incluso sin HTA) se asocia con mayor riesgo de MACE. Esto confirma que, dentro del espectro clínico del AP, los estadios iniciales ya confieren mayor riesgo cardiovascular. De hecho, en este estudio la asociación entre AP subclínico y MACE es independiente de la cifra basal de presión arterial, como también ocurre con el AP manifiesto. Esto enlaza con la fisiopatología del exceso de aldosterona y la expresión extrarrenal del receptor mineralcorticoide a nivel del sistema cardiovascular, para cuya mejor comprensión recomendamos el artículo (Fioretti et al. Aldosterone and Aldosterone Modulation in Cardio-Kidney Diseases. J Am Coll Cardiol. 2025) que podemos revisar en una futura ocasión.

En la detección del patrón de AP subclínico que asocia mayor riesgo cardiovascular, los parámetros bioquímicos más importantes son la concentración de renina y el cociente CAR. Esto viene a confirmar que ante una concentración (o actividad) de renina baja o suprimida, casi cualquier producción de aldosterona representa algún grado fisiopatológico de AP (reflejando producción de aldosterona independiente de la renina). Así, una renina baja, por sí sola, puede ser suficiente para identificar sujetos con mayor riesgo cardiovascular y mayor probabilidad de beneficiarse de terapia con ARM. Por su parte, la concentración de aldosterona aislada es el parámetro menos útil, ya que únicamente la producción de aldosterona independiente de renina, reflejada por el CAR elevado, se asocia con mayor riesgo de MACE.

Mientras otros estudios, e incluso las ultimas guías europeas de cardiología, ya han abierto el melón de la pertinencia de extender el screening de AP a todo paciente con HTA, el presente trabajo va más allá de lo clásicamente establecido y plantea la posibilidad de realizar un screening poblacional. Sus resultados cuestionan el enfoque tradicional de realizar el cribado exclusivamente en pacientes hipertensos con características clínicas concretas, empleando, además, umbrales bioquímicos arbitrarios. De hecho, los umbrales establecidos en el presente estudio son inferiores a los definidos en la actualidad por las principales guías para el diagnóstico y manejo del AP.

No obstante, el enfoque de universalizar el screening del AP puede ser irrealizable en la práctica clínica habitual y abre el debate de cómo actuar en los casos en que se detecta AP subclínico. Asimismo, se precisan investigaciones para evaluar si el abordaje específico del AP subclínico acarrea disminución de su exceso de riesgo cardiovascular asociado.

Limitaciones. Como limitaciones del estudio hay que resaltar su diseño observacional basado en bases de datos administrativas; la medida única de los parámetros bioquímicos (en la visita basal); los umbrales de renina y aldosterona establecidos podrían no ser plenamente extrapolables para otras unidades de medida (la conversión que proponen * puede no ser completamente fiable); y la ausencia de datos de imagen que correlacionen los hallazgos bioquímicos con la presencia o ausencia de lesión a nivel adrenal (lo que enfatiza la necesidad de investigaciones para evaluar, por un lado, la disfunción adrenal no asociada a sustrato lesional subyacente detectable por las pruebas de imagen actuales y, por otro lado, la potencial síntesis ectópica de aldosterona).

Puntos clave

• El aldosteronismo primario (AP) subclínico es una entidad frecuente, que suele pasar desapercibida y, sin embargo, está asociado con mayor riesgo de eventos cardiovasculares mayores, independientemente de los valores basales de la presión arterial. Este es el primer estudio que lo demuestra.
• Su reconocimiento precisa documentar un perfil bioquímico con renina baja o suprimida y un cociente aldosterona renina elevado.
• Se precisan estudios para determinar si el reconocimiento precoz y el abordaje terapéutico específico del AP subclínico se asocia con disminución del exceso de riesgo cardiovascular asociado a esta entidad.

Referencia:

Goupil R, Desbiens LC, Merabtine A, Agharazii M, Madore F, Vaidya A, Leung AA, Kline GA, Shaw JLV, Ramsay T, Nadeau-Fredette AC, Sood MM, Hundemer GL. Subclinical Primary Aldosteronism and Major Adverse Cardiovascular Events: A Longitudinal Population-Based Cohort Study. Circulation. 2025 Sep 30;152(13):913-923. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.073507. Epub 2025 Jul 9. PMID: 40631720; PMCID: PMC12243960.

* factores de conversión: concentración directa de renina: 4,9 ng/L ≈ actividad de renina plasmática 1,0 ng/mL por hora; CAR 5,6 pmol/L por ng/L ≈ CAR 1,0 ng/dL por ng/mL por hora

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